Familiale hypercholesterolemie screening

Achtergrond

Pathofysiologie

Familiale hypercholesterolemie (FH) is een veel voorkomende dominante erfelijke aandoening die reeds vanaf de geboorte zorgt voor een aanzienlijke verhoging van de LDL-cholesterol concentratie in het bloedplasma door een minder efficiënte LDL-opname en klaring in hepatocyten. Indien deze aandoening onbehandeld blijft, ontwikkelen deze patiënten reeds op jonge leeftijd coronair lijden. FH is relatief eenvoudig te diagnosticeren via genetica. In 90% worden mutaties in het LDLR-gen gevonden. De overige mutaties bevinden zich in het APOB-gen, het APOE-gen, het PCSK-9 gen of worden ze veroorzaakt door mutaties in meerdere genen of door nog onbekende mutaties. Andere oorzaken van hoge LDL-cholesterol zijn te vinden in:

  • Polygene mutaties
  • Andere monogene mutaties
  • Ongezonde levensstijl
  • Hypothyroïdie
  • Nefrotisch syndroom

 

Er bestaan twee vormen van FH: heterozygote FH (heFH) en homozygote FH (hoFH). HeFH is de meest voorkomende vorm en treft ongeveer 1 op 250 mensen, wat overeenkomt met ongeveer 30 miljoen mensen wereldwijd en 45.000 mensen in België. Het risico op cardiovasculair lijden is tot 13x zo hoog bij deze mensen. Ze kunnen coronair lijden ontwikkelen vanaf de leeftijd van 35 jaar en 85% heeft tegen de leeftijd van 60 jaar een eerste coronair event gedaan. HoFH komt minder vaak voor en treft ongeveer 1 op 160.000 tot 1 op 300.000 mensen. Bij hen is het risico nog hoger en zullen ze in de meeste gevallen CV lijden ontwikkelen tijdens de kinder- en adolescentenleeftijd. Doorgaans overlijden deze patiënten op 20 à 30 jarige leeftijd indien de aandoening onbehandeld blijft.

 

LDL verdeling bij patiënten met en zonder FH

 

 

Klinische tekens van FH

Bij de meeste patiënten zijn er geen klinische tekens aanwezig. FH wordt daardoor slechts sporadisch ontdekt, en meestal pas nadat zich cardiovasculaire ziekten hebben ontwikkeld. Het belangrijkste alarmsignaal voor een arts zijn de hoge cholesterolwaarden die via een bloedname gemeten worden (al vanaf jonge leeftijd). Verder kunnen de volgende afwijkingen aanwezig zijn:

  • Corneale arcus

Corneale arcus

 

  • Peesxanthomas

Peesxanthomas

  • Xanthelasmata (frequent aanwezig maar te aspecifiek voor FH)

xanthelasmata

 

Streefwaarden

  • FH met atheromatose: LDL < 55 mg/dl en 50 % daling
  • FH zonder atheromatose maar met bijkomende risicofactor: idem
  • FH  zonder atheromatose en zonder bijkomende risicofactor: LDL < 70 mg/dl en 50 % daling
  • FH bij kinderen: LDL < 135 mg/dl op 10 jaar

 

Medicatie

  1. Krachtig statine tot maximaal getolereerde dosis. Bij kinderen wordt een statine gestart vanaf de leeftijd van 8 à 10 jaar
  2. Ezetimibe
  3. PCSK9-inhibitor (terugbetaling in België aan strikte voorwaarden, zie verder)

 

 

FH Screening

Screeningcriteria

Indien een patiënt voldoet aan één van de volgende criteria, moet er gedacht worden aan FH. 

 

FH screeningscriteria.png

 

Diagnose

Bij volwassen patiënten die voldoen aan één van de criteria kan de kans op FH bepaald worden door het berekenen van een Dutch Lipid Clinic Network (DLCN) score. Deze score wordt bepaald aan de hand van een scorelijst:  

 

DLCN

 

De LDL-c waarden uit deze tabel zijn onbehandelde waarden. Aangezien het niet altijd mogelijk is om een onbehandelde waarde te bekomen, is het mogelijk om de behandelde waarde van een patiënt om te rekenen. De correctiefactor per behandeling kan je raadplegen in de volgende tabel:

 

correctiefactor

 

De DLCN score (te berekenen op https://www.fhscore.eu/#/fhQuestionnairer) is wereldwijd één van de meest gebruikte risico stratificatie tools voor FH. Met behulp van deze score kan er een formele klinische diagnose gesteld worden. Een DLCN score >5 geeft een grote waarschijnlijkheid op FH. 

 

FH DLCN

Bij kinderen (<18 jaar) kan de DLCN score niet worden gebruikt. Hoge LDL-c waarden onderscheiden FH-kinderen van andere kinderen. Screenen door middel van een bloedname is aanbevolen vanaf 5 jaar (vroeger bij mogelijkheid homozygote FH). Hoe vroeger de aandoening opgespoord en behandeld kan worden, hoe beter de prognose voor de patiënt. In eerste instantie is het belangrijk om een strikt dieet te introduceren. Er kan aan een hoge waarschijnlijkheid op FH gedacht worden bij: 

  • LDL-C > 190 mg/dl
  • LDL-C > 160 mg/dl EN vroegtijdig familiaal cardiovasculair lijden EN/OF hoge LDL-c bij één ouder
  • LDL-C > 130 mg/dl EN genetisch bevestigde van FH bij één ouder
  • Bij hoge waarschijnlijkheid: bevestiging met DNA-analyse aangewezen   

 

FH in België

FH wordt op heden weinig gediagnosticeerd in België (<4%) door een gebrek aan een gerichte screening. Degene die gediagnosticeerd worden, zijn daarenboven vaak sub-optimaal behandeld. Identificatie van patiënten en hun familieleden is cruciaal voor de preventie van vroegtijdig cardiovasculair lijden. Bij een vroege diagnose (en gerichte behandeling) kan de patiënt rekenen op een normale levensverwachting en levenskwaliteit.

 

 

(Lipiden en) FH kliniek Hartcentrum Hasselt

Om tegemoet te komen aan bovenstaande uitdagingen heeft het Hartcentrum Hasselt een lipiden en FH kliniek opgericht. Het doel van de kliniek is onder meer het optimaliseren van de diagnostiek en de behandeling van hypercholesterolemie binnen de regio. Daarnaast werd er een screeningsprogramma FH uitgerold om patiënten met FH sneller te identificeren en gericht te behandelen. Eens de index patiënten zijn gevonden, kan er binnen de familie (eerste graad) gezocht worden naar andere personen met FH. Dit staat bekend als cascade principe. 

 

Het Hartcentrum Hasselt heeft richtlijnen ontwikkeld voor specialisten en huisartsen, gebaseerd op de richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC), om hoog-risico patiënten eenvoudig te identificeren. Vooral de huisartsen spelen een grote rol in de opsporing van FH, aangezien zij patiënten zien nog vóór ze cardiaal belast zijn en wanneer het grootste voordeel behaald kan worden. 

 

Richtlijnen Hartcentrum Hasselt

Op basis van de DLCN score hanteert de lipiden- en FH kliniek van het Hartcentrum Hasselt de onderstaande richtlijnen voor de screening naar FH (en voor doorverwijzingen van patiënten met hypercholesterolemie):

  • DLCN score <3: patiënten worden zo nodig doorverwezen naar een lipiden specialist voor verder nazicht en therapie optimalisatie. De kans op FH is onwaarschijnlijk. 
  • DLCN score 3-5: patiënten worden doorverwezen naar een lipiden specialist voor verder nazicht en therapie optimalisatie. Op specifieke vraag van de verwijzer of de lipidenspecialist, wordt de patiënt doorgestuurd naar de genetica lipiden raadpleging gezien er een hogere waarschijnlijkheid is op FH.
  • DLCN score >5: patiënten worden rechtstreeks doorverwezen naar de genetica lipiden raadpleging gezien de grote waarschijnlijkheid op FH.
  • Bij een vraag naar algemeen advies voor hypercholesterolemie kan de DLCN score ook op raadpleging bepaald worden bij de lipiden specialist. De cardioloog zal dan inschatten of het nodig is om de patiënt te verwijzen naar de genetica lipiden raadpleging. 

 

De lipiden specialisten van ons centrum zijn dr. Jan Verwerft, dr. Didier Stroobants, dr. Paul Dendale (Jessa); Dr Dirk Mertens, Dr Tom Mulleners (SFZ); dr. Eva de Caluwé, Dr Tom Herbots (St Trudo). Tijdens een lipiden raadpleging gebeurt het volgende:

  • Familiale anamnese
  • Klinisch nazicht
  • Duplex halsvaten (merker voor atheromatose)
  • Fietsproef (zoeken naar tekens van zuurstoftekort van hartspier)
  • Therapie optimalisatie
  • Eventueel bepalen DLCN score

 

De genetica lipiden raadpleging vindt iedere eerste vrijdag van de maand plaats bij dr. Pieter Koopman (cardio geneticus) in het Hollandsch Huys. Tijdens deze raadpleging gebeuren de volgende onderzoeken:

  • Stamboom bepaling
  • Klinische screening familie
  • Genetica (op indicatie)
  • Eventueel inplannen van duplex halsvaten en fietsproef bij een lipiden specialist

 

Flowchart website V2Richtlijnen FH screening

 

Bij een vraag naar algemeen advies voor hypercholesterolemie kan de DLCN score ook op raadpleging bepaald worden bij de lipiden specialist. De cardioloog zal dan inschatten of het nodig is om de patiënt te verwijzen naar de genetica lipiden raadpleging. 

 

Resultaten worden steeds teruggekoppeld aan de verwijzende arts. Let wel, een DNA analyse kan gemakkelijk 4 maanden op zich laten wachten. Patiënten met een positieve analyse worden opgeroepen voor uitleg en familiaal nazicht op de genetica lipiden raadpleging. Bij een DLCN score >8 of bij een mutatie wordt er een PCSK-9 inhibitor overwogen (Repatha of Praluent). 

 

Terugbetalingcriteria PCSK9-inhibitors

Repatha en Praluent

  • Volwassen met HeFH ( > 8 in DLCN-score of genmutatie ) EN
    • ofwel LDL-C ≥ 100  mg/dl +  vroeger acuut coronair syndroom
    • ofwel LDL-C ≥ 130 mg/dl

 

Specifiek voor REPATHA

  • Volwassen of kind >12 jaar met HoFH (genmutatie of LDL-C > 500 mg/dl)
  • Volwassen HeFH (> 8 in DLCN-score of genmutatie ), EN
    •  LDL-C ≥100 en <130 mg/dl, EN
    • Een vroeger CVA of een arteriële revascularisatie (coronair of perifeer)

 

Altijd eerst een statine tot maximaal getolereerde dosis optitreren en ezetimibe toevoegen. Terugbetaling categorie A (aanvraag om de 48 weken, door een specialist).